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dc.contributor.authorRangel, Karen Cristina
dc.date.accessioned2016-09-27T19:33:03Z
dc.date.available2016-09-27T19:33:03Z
dc.date.issued2015-08-24
dc.identifier.citationRANGEL, Karen Cristina. Planejamento e avaliação de fragmentos moleculares como inibidores da enzima cruzaína. 2015. Dissertação (Mestrado em Química) – Universidade Federal de São Carlos, São Carlos, 2015. Disponível em: https://repositorio.ufscar.br/handle/ufscar/7507.*
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufscar.br/handle/ufscar/7507
dc.description.abstractThe available drugs for treating Chagas disease are not effective, therefore the development of new therapies is needed. Cruzain is the major Trypanosoma cruzi cysteine protease, the causative agent of the disease, and is a validated therapeutic target for the discovery of new trypanocidal agents. Our group has identified a cruzain inhibitor with fragment characteristics - [5- (2-chlorophenyl) -1,3,4- oxadiazol-2-yl] acetic acid (Neq0147) and its mode of interaction was validated by determining orthogonally its crystal structure. However, interactions of this inhibitor were not yet appropriately optimized. Therefore, this study aimed to optimize the interactions of Neq0147 to identify new fragments as non-peptide cruzain inhibitors, which was carried out through a structure-activity relationship study (SAR). Molecular modifications have been made based on Neq0147, wherein initially carboxylate was replaced by a nitrile to increase the affinity of the inhibitor and to act as an anchor to explore other modifications. Then it was made the replacement of the 1,3,4-oxadiazole ring for others heterocyclic five-membered rings, with the intention to explore interactions with Asp161 and Gly65. The position of the chlorine atom on the aromatic ring was also varied to explore interactions with amino acids in the S2 subsite. The compounds were tested against cruzain to determine its inhibition constant. From the SAR study it can be concluded that the change that generated higher affinity gain was the replacement of the carboxylate group by nitrile. It can also be seen that the presence of chlorine is essential for the fragments activity, which preferably should be present in the ortho or para positions. Among the evaluated inhibitors one fragment, Neq0617, has an affinity 14 times greater than the original fragment. Moreover, various inhibitors similar to fragments with high affinity and interaction efficiency have been identified, therefore these inhibitors are potential candidates for optimization.eng
dc.description.sponsorshipConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)por
dc.language.isoporpor
dc.publisherUniversidade Federal de São Carlospor
dc.rights.uriAcesso abertopor
dc.subjectQuímica orgânicapor
dc.subjectQuímica medicinalpor
dc.subjectChagas, Doença depor
dc.subjectCruzaínapor
dc.subjectFragmentospor
dc.subjectInibidorespor
dc.titlePlanejamento e avaliação de fragmentos moleculares como inibidores da enzima cruzaínapor
dc.title.alternativeMolecular design and evaluation of molecular fragments-like cruzain inhibitorseng
dc.typeDissertaçãopor
dc.contributor.advisor1Montanari, Carlos Alberto
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/9200533791228786por
dc.description.resumoOs fármacos disponíveis para o tratamento da doença de Chagas não são eficazes, portanto é necessário o desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas. A cruzaína é a principal cisteínoprotease do Trypanosoma cruzi, agente causador da doença, e é um alvo terapêutico validado para a descoberta de novos agentes tripanossomicidas. Nosso grupo identificou um inibidor de cruzaína com características de fragmento, o ácido [5- (2- clorofenil) -1,3,4-oxadiazol-2-il] acético (Neq0147), e seu modo de ligação foi validado ortogonalmente através da determinação de sua estrutura cristalográfica. No entanto, as interações deste inibidor ainda não estavam otimizadas de maneira adequada. Então este trabalho teve como objetivo a otimização das interações do Neq0147 para identificação de novos fragmentos como inibidores não peptidícos da cruzaína, que foi realizado através de um estudo de relação estrutura-atividade (SAR). Modificações moleculares foram feitas baseadas no Neq0147, sendo que inicialmente o carboxilato foi substituído por uma nitrila para aumentar a afinidade do inibidor e atuar como âncora para explorar outras modificações. Em seguida, foi feita a substituição do anel 1,3,4- oxadiazol por outros anéis heterocíclicos de cinco membros, com a intenção de explorar interações com o Asp161 e a Gly65. A posição do átomo de cloro no anel aromático também foi variada para explorar interações com aminoácidos presentes no subsítio S2. Os compostos foram testados contra a cruzaína para a determinação da sua constante de inibição (Ki). A partir do estudo de SAR, pode-se concluir que a modificação que gerou maior ganho de afinidade foi à substituição do grupo carboxilato pela nitrila. Também pode-se observar que a presença do átomo de cloro é essencial para a atividade dos fragmentos, sendo que preferencialmente deve estar presente nas posições orto ou para. Entre os inibidores avaliados um fragmento, Neq0617, teve uma afinidade 14 vezes maior do que a do fragmento inicial. Além disso, vários inibidores similares a fragmentos com alta afinidade e eficiência de interação foram identificados, portanto estes inibidores são potencias candidatos para otimização.por
dc.publisher.initialsUFSCarpor
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Química - PPGQpor
dc.subject.cnpqCIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA::QUIMICA ORGANICA::FISICO-QUIMICA ORGANICApor
dc.ufscar.embargoOnlinepor
dc.publisher.addressCâmpus São Carlospor
dc.contributor.authorlatteshttp://lattes.cnpq.br/4726384027462430por


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