dc.contributor.author | Danilucci, Taís Marolato | |
dc.date.accessioned | 2018-07-18T17:49:44Z | |
dc.date.available | 2018-07-18T17:49:44Z | |
dc.date.issued | 2018-05-23 | |
dc.identifier.citation | DANILUCCI, Taís Marolato. Inibição do cross-talk entre alfa (v) beta (3) e VEGFR2 na angiogênese pela desintegrina DisBa-01. 2018. Tese (Doutorado em Ciências Fisiológicas) – Universidade Federal de São Carlos, São Carlos, 2018. Disponível em: https://repositorio.ufscar.br/handle/ufscar/10302. | * |
dc.identifier.uri | https://repositorio.ufscar.br/handle/ufscar/10302 | |
dc.description.abstract | Angiogenesis, a process by which new capillaries are formed from pre-existing vasculature, is essential in both physiological and pathological conditions. Inadequate balance between pro and antiangiogenic factors can contribute to the progression of tumors and development of metastases. The αvβ3 integrin is considered an angiogenic regulatory receptor due to its cross-talk with vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2). Understanding how these components functionally interact as angiogenic repressors is crucial for the identification of new therapeutic strategies. Disintegrins comprise a family of low molecular weight, cystein-rich peptides from snake venoms that specifically bind to integrins, inhibiting their functions. DisBa-01, a recombinant RGD (Arginine - Glycine - Aspartic acid)-disintegrin from Bothrops alternatus venom, has high affinity for αvβ3, exhibiting anti-metastatic and anti-angiogenic properties. However, its role in the cross-talk between β3 integrin and VEGFR2 in addition to its involvement in downstream signaling pathways, has not been explored. The present study has shown in vitro evidences regarding the direct association between DisBa-01 and the β3/VEGFR2 complex in human umbilical endothelial cells. DisBa-01 inhibited VEGF-induced viability, migration, invasion, adhesion to vitronectin and tubulogenesis, thus decreasing the angiogenic response. DisBa-01 treatment did not affect β3 expression, however, it decreased VEGFR2 protein expression. VEGF-mediated phosphorylation of both receptors was inhibited, causing downregulation of ERK1/2 and PI3K signaling pathways. DisBa-01 positively regulated FAK/Src/Paxillin downstream signal, affecting actin cytoskeleton reorganization, cell migration and adhesion. In conclusion, DisBa-01 impairs the β3/VEGFR2 cross-talk in HUVECs, which interferes in the signaling pathways of ERK1/2, PI3K, FAK, Src and Paxillin, resulting in anti-angiogenic action and cellular morphological alterations. Moreover, these results indicate a strong regulatory role of αvβ3 integrin on VEGF-induced angiogenesis. | eng |
dc.description.sponsorship | Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) | por |
dc.description.sponsorship | Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) | por |
dc.language.iso | por | por |
dc.publisher | Universidade Federal de São Carlos | por |
dc.rights.uri | Acesso restrito | por |
dc.subject | DisBa-01 | por |
dc.subject | alfavbeta3 | por |
dc.subject | VEGFR2 | por |
dc.subject | Cross-talk | eng |
dc.title | Inibição do cross-talk entre alfa (v) beta (3) e VEGFR2 na angiogênese pela desintegrina DisBa-01 | por |
dc.title.alternative | Alpha (v) beta 3/VEGFR2 cross-talk inhibition by disintegrin DisBa-01 in angiogenesis | eng |
dc.type | Tese | por |
dc.contributor.advisor1 | Araújo, Heloísa Sobreiro Selistre de | |
dc.contributor.advisor1Lattes | http://lattes.cnpq.br/4065824911933203 | por |
dc.description.resumo | Angiogênese é o processo de formação de novos vasos sanguíneos a partir de vasos preexistentes, o qual ocorre tanto em condições fisiológicas quanto patológicas. O equilíbrio inadequado entre fatores pró- e anti-angiogênicos pode levar ao aparecimento de disfunções fisiopatológicas, notadamente no desenvolvimento de tumores e metástases. A integrina αvβ3 é considerada um dos receptores regulatórios da angiogênese devido ao seu cross-talk com o receptor do fator de crescimento endotelial vascular 2 (VEGFR2). Compreender como esses componentes interagem funcionalmente como repressores é de extrema importância para a identificação de novas estratégias terapêuticas. As desintegrinas são pequenos peptídeos ricos em cisteína, derivadas do veneno de serpentes, com capacidade de ligarem-se especificamente às integrinas bloqueando suas funções. A DisBa-01, uma desintegrina recombinante RGD (Arginina - Glicina - Ácido aspártico) de Bothrops alternatus, possui alta afinidade por αvβ3 e exibe propriedades anti-metastáticas e anti-angiogênicas. Porém, sua interação no cross-talk entre a integrina αvβ3 e o VEGFR2 e sua ação sobre as vias de sinalização de tais receptores ainda não foram exploradas. Neste trabalho, apresentamos evidências in vitro da associação direta entre DisBa-01 e o complexo αvβ3/VEGFR2 em células endoteliais umbilicais humanas. A DisBa-01 inibiu significativamente a viabilidade, a migração, a invasão, a adesão à vitronectina e tubulogênese, diminuindo assim a resposta angiogênica. O tratamento com DisBa-01 não afetou a expressão de β3, no entanto, regulou negativamente a expressão proteica de VEGFR2. A fosforilação mediada por VEGF, de ambos os receptores, foi inibida, promovendo a regulação negativa das vias de sinalização ERK1/2 e PI3K. Além disso, a modulação positiva das vias FAK/Src/Paxillin resultou na reorganização do citoesqueleto de actina e na inibição da migração e da adesão celular. Em conclusão, DisBa-01 compromete o cross-talk entre αvβ3 e VEGFR2 em HUVECs, o que interfere nas vias de sinalização de ERK1/2, PI3K, FAK, Src e Paxillin, resultando em ação anti-angiogênica e alterações morfológicas celulares. Estes resultados comprovam ainda que a integrina αvβ3 controla a resposta angiogênica ao VEGF. | por |
dc.publisher.initials | UFSCar | por |
dc.publisher.program | Programa Interinstitucional de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas - PIPGCF | por |
dc.subject.cnpq | CIENCIAS BIOLOGICAS::FISIOLOGIA | por |
dc.description.sponsorshipId | FAPESP: 2013/00798-2 | por |
dc.description.sponsorshipId | CAPES: 2308.006277/2011-85 | por |
dc.ufscar.embargo | 6 meses após a data da defesa | por |
dc.publisher.address | Câmpus São Carlos | por |
dc.contributor.authorlattes | http://lattes.cnpq.br/8809608503567793 | por |