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dc.creatorSilva, Rui Filipe Nogueira da
dc.date.accessioned2020-05-28T00:29:13Z
dc.date.available2020-05-28T00:29:13Z
dc.date.issued2019-08-23
dc.identifier.urihttps://repositorio.ufscar.br/handle/ufscar/12839
dc.description.abstractCandidiasis is a mycosis caused by fungi of the genus Candida spp. It affects up to 50% of the world's population and may progress to candidaemia, leading to death in up to a half of patients. Commercial drugs used in its treatment belong to three families, exist for about half a century and target only two cellular components of the fungus, the cell membrane and the cell wall. In the last decade, reports of new Candida species resistant to one or more of these traditional drugs make urgent the need to find new drugs, specially targeting new fungal metabolic pathways. In order to face this problem, the research group of Prof. Helio A. Stefani from USP's Faculty of Pharmaceutical Sciences synthesized 26 compounds derived from 2-aryl-oxazoline, carrying out biological studies on five species of fungi of the genus Candida, obtaining the MIC50 values. In this work, the use of in silico methods envisioned the identification of a molecular target for the 2-aryl oxazoline compounds in Candida spp. and the characterization of the interactions that may be responsible for the MIC50 values. Therefore, molecular docking experiments were carried out with the 26 modeled ligands on the enzymes dihydrofolate reductase from Candida albicans and lanosterol 14-α-demethylase from Candida glabrata. The monitoring and the characterization of the main non-covalent interactions of the 26 ligands with the proteins, specifically the Candida albicans dihydrofolate reductase, pointed an important interaction of the substituent halides with the enzyme’s glutamic acid 32 residue, and the interaction of the ligands with the tyrosine 21-leucine 29 protein loop, namely CH...π interactions with methionine 25 residue. The reported interactions supported the correlation of the in silico experiments with the results of the biological assays. Analysis of the docking results and the non-covalent protein-ligand interactions allowed the branding of dihydrofolate reductase as a potential target of oxazoline-derived compounds in Candida albicans.eng
dc.description.sponsorshipCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)por
dc.language.isoporpor
dc.publisherUniversidade Federal de São Carlospor
dc.rightsAttribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil*
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/*
dc.subjectCandidíasepor
dc.subjectAril-oxazolinaspor
dc.subjectDocking molecularpor
dc.subjectInterações não-covalentespor
dc.subjectGOLDpor
dc.subjectNCIPLOTpor
dc.subjectDiidrofolato redutasepor
dc.subjectCandidiasiseng
dc.subjectAryl-oxazolineseng
dc.subjectMolecular dockingeng
dc.subjectNon-covalent interactionseng
dc.subjectDihydrofolate reductaseeng
dc.titleDocking molecular e interações não-covalentes de compostos originais derivados de 2-aril-oxazolinas em enzimas de Candida spp.por
dc.title.alternativeMolecular docking and non-covalent interactions of original 2-aryl-oxazoline derived compounds in Candida spp.eng
dc.typeTesepor
dc.contributor.advisor1Caracelli, Ignez
dc.contributor.advisor1Latteshttp://lattes.cnpq.br/8956527354576143por
dc.contributor.advisor-co1Schpector, Júlio Zukerman
dc.contributor.advisor-co1Latteshttp://lattes.cnpq.br/4252331837170383por
dc.creator.Latteshttp://lattes.cnpq.br/7774465367894278por
dc.description.resumoA candidíase é uma micose causada por fungos do gênero Candida spp. e afeta até 50% da população mundial, podendo evoluir para candidemia e causar a morte em até metade dos pacientes. Os fármacos comerciais usados no seu tratamento pertencem a três famílias, existem há cerca de meio século e alvejam apenas dois componentes celulares do fungo, a membrana celular e a parede celular. Na última década, foram identificadas novas espécies de Candida que manifestam resistência a um ou vários desses fármacos tradicionais, o que torna urgente a necessidade de encontrar novos fármacos que atuem em vias metabólicas do fungo. Visando enfrentar este problema o grupo do Prof. Helio A. Stefani da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da USP sintetizou 26 compostos derivados de 2-aril-oxazolina realizando estudos biológicos em cinco espécies de fungos do gênero Candida, obtendo os valores de MIC50. Neste trabalho, utilizaram-se métodos in silico para identificar um alvo molecular para os 26 compostos em Candida spp. e caracterizar as interações que podem ser responsáveis pelos MIC50 encontrados. Para isso, foram modelados os 26 ligantes e realizados experimentos de docking molecular nas enzimas diidrofolato redutase de Candida albicans e lanosterol 14-α-demetilase de Candida glabrata. As principais interações não-covalentes dos 26 ligantes com as proteínas foram monitoradas e caracterizadas, especialmente no caso das interações com a diidrofolato redutase de Candida albicans. Várias destas interações são descritas neste trabalho, incluindo uma importante interação dos haletos dos ligantes com o resíduo de ácido glutâmico 32 desta enzima e as interações dos ligantes com o loop tirosina 21-leucina 29, nomeadamente interações CH...π com o resíduo de metionina 25. Com estas análises, obteve-se uma relação dos experimentos in silico com os resultados obtidos nos ensaios in vitro. A análise dos resultados de docking e das interações não-covalentes ligantes-proteína permitiu apontar a diidrofolato redutase como um novo potencial alvo dos compostos derivados de oxazolina em Candida albicans.por
dc.publisher.initialsUFSCarpor
dc.publisher.programPrograma de Pós-Graduação em Biotecnologia - PPGBiotecpor
dc.subject.cnpqENGENHARIAS::ENGENHARIA BIOMEDICA::BIOENGENHARIA::MODELAGEM DE SISTEMAS BIOLOGICOSpor
dc.subject.cnpqCIENCIAS BIOLOGICAS::BIOFISICA::BIOFISICA MOLECULARpor
dc.subject.cnpqCIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA::QUIMICA DE MACROMOLECULASpor
dc.subject.cnpqCIENCIAS BIOLOGICAS::BIOFISICApor
dc.subject.cnpqCIENCIAS EXATAS E DA TERRA::FISICApor
dc.subject.cnpqCIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICApor
dc.subject.cnpqCIENCIAS BIOLOGICAS::BIOQUIMICA::QUIMICA DE MACROMOLECULAS::PROTEINASpor
dc.subject.cnpqENGENHARIAS::ENGENHARIA QUIMICA::TECNOLOGIA QUIMICA::MEDICAMENTOSpor
dc.description.sponsorshipIdCAPES: Código de Financiamento 001por
dc.publisher.addressCâmpus São Carlospor


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