dc.contributor.author | Martelli, Lorena Suelen Ribeiro | |
dc.date.accessioned | 2024-07-19T12:35:41Z | |
dc.date.available | 2024-07-19T12:35:41Z | |
dc.date.issued | 2024-03-27 | |
dc.identifier.citation | MARTELLI, Lorena Suelen Ribeiro. Síntese de derivados de γ-lactamas, Δ1-pirrolinas e pirróis a partir de chalconas empregando aziridinas e 2H-azirinas. 2024. Tese (Doutorado em Química) – Universidade Federal de São Carlos, São Carlos, 2024. Disponível em: https://repositorio.ufscar.br/handle/ufscar/20154. | * |
dc.identifier.uri | https://repositorio.ufscar.br/handle/ufscar/20154 | |
dc.description.abstract | The search for efficient synthetic methods for 5-membered N-heterocycles, such as γ-lactams and pyrroles, is constantly necessary, as these scaffolds are widely found in natural products and synthetic compounds with biological activities. In this aspect, we developed a simple, efficient and diastereoselective synthesis of new γ-lactams from aziridines, based on a previous reported method by our research group for the synthesis of γ-lactones, employing the Horner–Wadsworth–Emmons reaction. We optimized the time, concentration, solvent and the stoichiometric proportion of substrates, and the best reaction condition was stablished using NaH as base in THF at 17 oC for 15 h. We then investigated the scope and limitations of the developed protocol. In total, 15 examples were obtained in 14-88% yield and two limitations observed regarding the presence of the NO2 group and the protected aziridine. Furthermore, it was possible to scale-up the reaction in 10-fold and also initiate the enantioselective version using a chiral organocatalyst. Next, we investigated the synthesis of Δ1-pyrrolines from chalcones and 2H-azirines via photoredox catalysis induced by visible light, under continuous flow regime. Different photocatalysts, solvents, residence time, reactors, concentration, catalyst loading and stoichiometry were tested. The best condition was achieved using blue LED, 7 mol% mesitylacridinium as catalyst in DCE as solvent, which resulted in a Δ1-pyrroline ring with 82% yield and 73:27 diastereoisomeric ratio. After established the best reaction condition, we carried out the investigation of the reaction scope and its limitations. However, the major diastereoisomers of the synthesized derivatives showed low stability in solvents such as chloroform, dimethyl sulfoxide and acetone, which did not allow the efficient characterization of the compounds by NMR. The Δ1-pyrrolines and its pyrrole derivatives showed IC50 between 1.03 and 8.0 µM, in preliminary tests against the protozoan Plasmodium falciparum, in addition, did not show cytotoxicity against HepG2 cells. Thus, the Δ1-pyrrolines were oxidized with DDQ affording seven pyrroline derivatives in 12-47% yield over two steps. The products were sent to be tested against P. falciparum. | eng |
dc.description.sponsorship | Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) | por |
dc.language.iso | por | por |
dc.publisher | Universidade Federal de São Carlos | por |
dc.rights | Attribution-NonCommercial-NoDerivs 3.0 Brazil | * |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/br/ | * |
dc.subject | Lactamas | por |
dc.subject | Fotocatálise | por |
dc.subject | Fluxo contínuo | por |
dc.subject | Lactams | eng |
dc.subject | Photocatalysis | eng |
dc.subject | Continuous flow | eng |
dc.title | Síntese de derivados de γ-lactamas, Δ1-pirrolinas e pirróis a partir de chalconas empregando aziridinas e 2H-azirinas | por |
dc.title.alternative | Synthesis of γ-lactam, Δ1-pyrroline and pyrrole derivatives from chalcones using aziridines and 2H-azirines | eng |
dc.type | Tese | por |
dc.contributor.advisor1 | Corrêa, Arlene Gonçalves | |
dc.contributor.advisor1Lattes | http://lattes.cnpq.br/7425467156776144 | por |
dc.description.resumo | A busca por métodos sintéticos eficientes de N-heterociclos de 5 membros, como γ-lactamas e pirróis, é constantemente necessária, visto que estes compostos são amplamente encontrados em produtos naturais e sintéticos com atividades biológicas. Neste aspecto, desenvolvemos uma síntese simples, eficiente e diastereosseletiva de novas γ-lactamas a partir de cetoaziridinas, baseando-se em uma metodologia pré-estabelecida no nosso grupo de pesquisa para a síntese de γ-lactonas, através da reação de Horner–Wadsworth–Emmons. A melhor condição reacional foi definida usando NaH como base em THF a 17 oC por 15 h. Com esta condição em mãos, investigamos o escopo do protocolo desenvolvido, que levou a 15 compostos sintetizados com rendimentos de 14-88%, porém com duas limitações acerca de presença do grupo NO2 e para a aziridina protegida. Foi possível ainda fazer um aumento de 10 vezes da escala reacional e iniciar o estudo de uma versão enantiosseletiva empregando um organocatalisador quiral. Em seguida foi estudada a síntese de Δ1-pirrolinas a partir de chalconas e 2H-azirinas via catálise fotorredox induzida por luz visível, sob regime de fluxo contínuo. Foram testados diferentes fotocatalisadores, solventes, tempo de residência, reatores, concentrações, carga do catalisador e estequiometria. A melhor condição foi usando LED azul, 7 mol% de mesitilacridínio como catalisador, DCE como solvente, resultando na Δ1-pirrolina com 82% de rendimento e razão diastereoisomérica de 73:27. Após concluir a otimização, iniciamos o estudo do escopo reacional e suas limitações. No entanto, os diasteroisômeros majoritários apresentaram baixa estabilidade em solventes como clorofórmio, dimetilsulfóxido e acetona, o que não permitiu uma caracterização eficiente por RMN. As Δ1-pirrolinas e seus derivados pirróis apresentaram IC50 entre 1,03 e 8,0 µM, em ensaios preliminares contra o protozoário Plasmodium falciparum, adicionalmente, não mostraram citotoxicidade frente às células HepG2. Dessa forma, as Δ1-pirrolinas foram submetidas à oxidação com DDQ, possibilitando a síntese de sete derivados pirrolínicos com rendimentos de 12-47% em duas etapas. Os produtos foram enviados para serem testados frente ao P. falciparum. | por |
dc.publisher.initials | UFSCar | por |
dc.publisher.program | Programa de Pós-Graduação em Química - PPGQ | por |
dc.subject.cnpq | CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA::QUIMICA ORGANICA::SINTESE ORGANICA | por |
dc.description.sponsorshipId | Processo FAPESP nº 2018/23761-0 | por |
dc.publisher.address | Câmpus São Carlos | por |
dc.contributor.authorlattes | http://lattes.cnpq.br/0303515313359935 | por |
dc.contributor.authororcid | https://orcid.org/0000-0001-5939-8672 | por |
dc.contributor.advisor1orcid | http://orcid.org/0000-0003-4247-2228 | por |