dc.contributor.author | Monteiro, Júlia Lammoglia | |
dc.date.accessioned | 2018-04-25T18:42:00Z | |
dc.date.available | 2018-04-25T18:42:00Z | |
dc.date.issued | 2017-07-28 | |
dc.identifier.citation | MONTEIRO, Júlia Lammoglia. Síntese em batelada ou fluxo contínuo de compostos N- e O-heterocíclicos e avaliação da atividade inibitória frente a enzima acetilcolinesterase. 2017. Tese (Doutorado em Química) – Universidade Federal de São Carlos, São Carlos, 2017. Disponível em: https://repositorio.ufscar.br/handle/ufscar/9811. | * |
dc.identifier.uri | https://repositorio.ufscar.br/handle/ufscar/9811 | |
dc.description.abstract | Alzheimer’s disease (AD) is currently the most common type of dementia,
characterized by a progressive loss of memory and deterioration of cognitive functions.
Most approved drugs for AD treatment are acetylcholinesterase (AChE) inhibitors
(AChEI), mainly responsible for reduced rates of the neurotransmitter acetylcholine
(ACh) in the synaptic process. In this context, organic synthesis, specially the synthesis
of heterocycle compounds, plays a key role in drug discovery, since these compounds
are related to a broad spectrum of biological activity. In the last decades, the use of
continuous flow reactors in organic synthesis stands out as an important tool for
developing safer, more efficient and sustainable methodologies. This thesis is focused
on the synthesis of coumarins, hydantoins, indoles and pyrroles derivatives, aiming to
obtaining potential AChE inhibitors. When possible, the synthesis of such compounds
was conducted employing alternative methodologies based on green chemistry
concepts, aiming to decrease the synthetic steps, use alternative energy sources, e.g.
microwave reactors, substitute toxic solvents or even apply solvent-free protocols, and
use continuous flow reactors.
Initially, a new method was developed for the one-pot synthesis of high
structural complexity piperidinocoumarins in good yields and selectivities, trough
asymmetric organocatalysis followed by an Ugi-Smiles type reaction. One alternative
route was also employed for the synthesis of reduced hydantoins over tree steps,
starting from asymmetric aziridines. Also regarding the hydantoin’s synthesis, it was
developed a continuous flow protocol of the Bucherer-Bergs reaction to afford 5- and
5,5-disubstituted hydantoins faster, safer, and more efficient when compared to the
conventional methodology. Finally, we developed a protocol for the trifluoromethylation
of indoles and pyroles under continuous flow conditions, based on the Minisci reaction,
using perfluor halides as starting material. Aiming to collaborate with the structureactivity
studies of the coumarins against AChE, hydantoin-coumarin hybrids were
synthesized. All compounds were evaluated against AChE and showed low to
moderate enzymatic activity. | eng |
dc.description.sponsorship | Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) | por |
dc.language.iso | por | por |
dc.publisher | Universidade Federal de São Carlos | por |
dc.rights.uri | Acesso aberto | por |
dc.subject | Alzheimer, Doença de | por |
dc.subject | Enzimas | por |
dc.subject | Síntese orgânica | por |
dc.subject | Compostos heterocíclicos | por |
dc.subject | Medicamentos | por |
dc.subject | Alzheimer's disease | eng |
dc.subject | Enzymes | eng |
dc.subject | Organic compounds – Synthesis | eng |
dc.subject | Heterociclic compounds | eng |
dc.subject | Drugs | eng |
dc.title | Síntese em batelada ou fluxo contínuo de compostos N- e O-heterocíclicos e avaliação da atividade inibitória frente a enzima acetilcolinesterase | por |
dc.title.alternative | Batch or continuous flow synthesis of N- and O-heterocycles and evaluation of inhibitory activity against acethylcholisnesterase enzyme | eng |
dc.type | Tese | por |
dc.contributor.advisor1 | Corrêa, Arlene Gonçalves | |
dc.contributor.advisor1Lattes | http://lattes.cnpq.br/7425467156776144 | por |
dc.description.resumo | A doença de Alzheimer (DA) é a demência mais comum dos dias atuais,
caracterizada pela perda progressiva da memória e deterioração das funções
cognitivas. A maioria dos medicamentos aprovados para tratamento da DA são
inibidores da enzima acetilcolinesterase (AChEIs), principal responsável pela
diminuição da concentração do neurotransmissor acetilcolina (ACh) nas sinapses
nervosas. Neste contexto, a síntese orgânica e em especial, a síntese de compostos
heterocíclicos, desempenha papel fundamental na descoberta de novos fármacos,
devido às várias atividades biológicas as quais esses compostos estão relacionados.
Nas últimas décadas, o uso de reatores em fluxo contínuo na síntese de compostos
orgânicos tem se destacado como uma importante ferramenta no desenvolvimento de
metodologias mais seguras, eficientes e sustentáveis
. Este trabalho teve como objetivo a síntese de cumarinas, hidantoínas,
compostos híbridos e derivados de indóis e pirróis, visando a busca de inibidores da
AChE. A síntese destes compostos foi realizada, quando possível, através de
metodologias alternativas baseadas nos conceitos da química verde, visando a
diminuição de etapas sintéticas, o uso de fontes alternativas de energia, como as
micro-ondas, a substituição ou ausência de solventes nas misturas reacionais e o uso
de reatores em fluxo contínuo.
Inicialmente, um novo método foi desenvolvido para a síntese one-pot
de piperidinocumarinas de alta complexidade estrutural em bons rendimentos e
seletividades, através de organocatálise assimétrica seguida de reação do tipo Ugi-
Smiles. Uma rota sintética alternativa também foi utilizada para síntese das
hidantoínas reduzidas, em três etapas reacionais, partindo-se de aziridinas
assimétricas. Ainda com relação à síntese das hidantoínas, foi desenvolvida uma
versão da reação de Bucherer-Bergs em fluxo contínuo para obtenção de hidantoínas
5- e 5,5-dissubstituídas de forma mais rápida, eficiente e segura, quando comparada
à metodologia convencional. Finalmente, foi desenvolvido um protocolo para
xii
trifluormetilação de indóis e pirróis em fluxo contínuo, baseado na reação de Minisci,
utilizando haletos fluorados para obtenção de potenciais compostos bioativos. A fim
de colaborar com os estudos de relação estrutura-atividade das cumarinas frente à
AChE, híbridos de hidantoínas e cumarinas foram sintetizados. Os compostos
sintetizados foram avaliados frente à AChE e apresentaram atividades inibitórias
baixas à moderadas. | por |
dc.publisher.initials | UFSCar | por |
dc.publisher.program | Programa de Pós-Graduação em Química - PPGQ | por |
dc.subject.cnpq | CIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICA | por |
dc.description.sponsorshipId | FAPESP: 2012/07284-1 | por |
dc.ufscar.embargo | Online | por |
dc.publisher.address | Câmpus São Carlos | por |
dc.contributor.authorlattes | http://lattes.cnpq.br/1959974228230652 | por |